時行にとって不倶戴天の敵とはいえ、足利尊氏もこの頃、建武政権に不満を抱いていた一人と言えよう。だからこそ、彼は時行を駆逐した後の鎌倉に居座って、京の後醍醐天皇と一線を画す結果となる。再三の帰京命令を無視された後醍醐天皇は、建武2年（1335）11月22日、足利尊氏・直義兄弟討伐の綸旨を発給する。さらに同26日には足利尊氏の全ての官職を解く。
その後も各地を転々とした時行は、南北朝時代に入ると南朝方に属した。延元2年・建武4年（1338）12月25日、北畠顕家の麾下に属して足利軍の斯波家長を駆逐し、2度目の鎌倉を奪還したこともあった。さらにその余勢を駆って、翌年5月22日の和泉堺浦石津の戦い（大阪府堺市）に臨むが、顕家や南部師行らが戦死すると敗走する。
大阪府堺市西区浜寺石津町中 源顯家公 南部師行公 殉忠遺跡供養塔
延元3年・暦応元年（1338）、時行は懐良親王・宗良親王・義良親王・北畠親房らとともに伊勢大湊を発し東国を目指して出航するが、台風で遭難したため、散り散りとなる。
三重県伊勢市大湊町 義良親王御乗船地碑
時行がどこに漂着したかは定かではないが、興国元年・暦応3年（1340）6月24日、遠江井伊谷城にある宗良親王に呼応する形で北条時行と諏訪頼継（諏訪頼重孫）らが信濃伊那郡にある大徳王寺城（長野県伊那市）で挙兵した。信濃守護 小笠原貞宗との間で4ヶ月にわたる籠城戦を演じたが、10月23日に大徳王寺城は落城した。時行は更に潜伏し、諏訪頼継は諏訪に敗走した。
よくよく考えれば、時行の人生は「足利憎し」の念に凝り固まっていたと言える。ただひたすらに足利氏を恨むからこそ南朝方に属したのだろうが、そもそもその南朝勢力こそ鎌倉幕府を滅亡させた原動力である。後醍醐天皇・新田義貞、いずれも鎌倉幕府の仇敵とも言うべき存在である。ひょっとしたら、新田義貞が鎌倉幕府を滅ぼした時に、足利尊氏の三男 千寿王（のちの足利義詮）を奉じていたことで鎌倉幕府を滅亡に追いやった名目上の敵を足利氏に求めたのかもしれない。
そんな彼の飽くなき執念は3度目の鎌倉奪還に繋がる。正平6年・観応2年（1351）、足利尊氏はある戦略的な意図を以って南朝に降伏した。正平一統である。観応の擾乱で敵対している弟の直義を孤立させるための一策であった。変な現象ではあるが、尊氏と時行が同じ南朝陣営になったのである。
